นายสมศักดิ์ ปริศนานันทกุล เป็นสมาชิกสภาผู้แทนราษฎร จังหวัดอ่างทอง 9 สมัย ตั้งแต่ปี พ.ศ. 2529 เคยดำรงตำแหน่งโฆษกประจำสำนักนายกรัฐมนตรี ในปี พ.ศ. 2538 เป็นรัฐมนตรีช่วยว่าการกระทรวงศึกษาธิการในปี พ.ศ. 2540 และเป็นรัฐมนตรีว่าการกระทรวงศึกษาธิการ ในปี พ.ศ. 2542

นายสมศักดิ์ ปริศนานันทกุล มีบทบาทโดดเด่นจากการทำหน้าที่รองประธานสภาผู้แทนราษฎร ตั้งแต่ปี พ.ศ. 2544 ซึ่งเป็นที่ยอมรับว่าทำหน้าที่ได้อย่างดี เป็นธรรม เป็นกลางแก่ทุกฝ่ายมติสื่มวลชนสายรัฐสภา ให้ฉายาว่า "คนดีศรีสภา" ต่อมาในปี พ.ศ. 2551 นายสมศักดิ์ ได้เข้ามารับตำแหน่งรัฐมนตรีอีกครั้ง ในตำแหน่งรัฐมนตรีว่าการกระทรวงเกษตรและสหกรณ์[1]

ในปี พ.ศ. 2551 นายสมศักดิ์ ปริศนานันทกุล ถูกตัดสิทธิทางการเมืองเป็นเวลา 5 ปี เนื่องจากเป็นกรรมการบริหารพรรคชาติไทย[2] ซึ่งถูกศาลรัฐธรรมนูญตัดสินยุบพรรค แต่นายสมศักดิ์ ก็ยังนับได้ว่าเป็นผู้ที่มีอิทธิพลในฐานะแกนนำกลุ่ม ส.ส. ซึ่งสื่อมวลชนให้ชื่อกลุ่มแกนนำนี้ว่า "8ส.+ส.พิเศษ" อันประกอบด้วย สมศักดิ์ เทพสุทิน สมคิด จาตุศรีพิทักษ์ สมศักดิ์ ปริศนานันทกุล สุวิทย์ คุณกิตติ สุวัจน์ ลิปตพัลลภ สุรนันทน์ เวชชาชีวะ สนธยา คุณปลื้ม และสรอรรถ กลิ่นประทุม ส่วน ส.พิเศษ คือ คุณหญิงสุดารัตน์ เกยุราพันธุ์[3]

ในการเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรไทยเป็นการทั่วไป พ.ศ. 2557 เขาได้สมัครรับเลือกตั้งในระบบบัญชีรายชื่อ สังกัดพรรคชาติไทยพัฒนา ลำดับที่ 3[4]

ในปี พ.ศ. 2561 เขาได้ลาออกจากพรรคชาติไทยพัฒนา แล้วไปสมัครสมาชิกพรรคภูมิใจไทย พร้อมกับทายาท 3 คน ในปีเดียวกัน